Um diagnóstico todo mês (1). Quando o oculto se torna visível: Exoma, o potencial de diagnóstico da nova genética

Quando o oculto se torna visível: Exoma, o potencial de diagnóstico da nova genética

Durante os primeiros meses, a chegada de Robert, o segundo filho da família, só significou mais atividade diária preparando garrafas ou trocando fraldas. A única diferença inicial em relação ao seu irmão,já com um ano e meio de idade, era que ela não dormia bem à noite e seus pais tinham que estar mais acordados. Até esse momento, essa situação também é comum quando um novo bebê se junta à família. Mas algo ia mudar nos próximos meses. Quando chegou a idade de rastejar ou se mexer, seus pais começaram a notar que não era fácil para Robert, e tiveram que levantá-lo do chão. Logo eles viram que uma vez além dos meses habituais para andar, não era possível para Robert. Suas pernas estavam fracas, ele não podia ficar de pé sozinho ou conseguir manter o equilíbrio. Houve também dificuldade em remover fraldas. Naquele momento, seus pais entenderam que algo importante estava acontecendo com o filho e começaram a consulta.

Primeiras consultas

O problema inicial em decidir quem consultar era escolher o especialista pediátrico certo. Depois de ter sido aconselhada por amigos pediatras, a decisão final foi um neuropediatra, especialistas escassos em qualquer parte do mundo e ainda mais em saúde pública.

Tudo começa com uma interrogação dos pais e a realização de testes diagnósticos que são agressivos e complicados para uma criança pequena: ressonância com sedação, punção lombar, vários testes. Para concluir, havia um distúrbio motor evidente que era difícil de nomear. Tudo isso aumentou ainda mais a angústia dos pais com um nível intelectual adequado às circunstâncias apresentadas a seu filho.

Primeiros tratamentos

Uma das primeiras ações do pediatra foi reduzir a espasticidade com drogas. Sabemos também hoje que a atenção precoce aos problemas de desenvolvimento em bebês e crianças pequenas atinge resultados espetaculares em nível motor e cognitivo, e nos quais se destaca a atividade física leve e até a terapia com animais, como cavalos.

Robert mudou muito. Ele é uma criança que gosta da piscina e que sorri em muitas ocasiões. Ele ainda não consegue controlar a força de suas pernas ou sua bexiga, mas ele é forte e curioso.

Mas qual é o diagnóstico de Robert?

Processos que afetam o desenvolvimento sensorial e motor, em geral, tanto o componente vegetativo e voluntário, são muito difíceis de diagnosticar, e também há uma grande variedade, com sobreposição de sinais e sintomas físicos que dificultam ainda mais.

Estes quadros podem ser considerados integrados no conceito de doenças raras. Hoje existem bancos de dados que coletam sinais e sintomas e até mesmo imagens que em alguns casos podem ser patognomônico. Mas na maioria dos casos, o diagnóstico exato é muito difícil. Os pacientes são classificados como forma sindromática, alguns factores genéticos conhecidos dos processos mais comuns são determinados e um plano terapêutico é estabelecida usando o senso comum mais do que a experiência .

Várias visitas ao neurologista, revisões regulares, repetindo algum teste agressivo, mas nenhum nome específico para a doença, pelo menos com o teste genético mais comum. 

Exoma, a pedra angular?

Na busca por mais informações, surgiu o nome de um teste diagnóstico de análise gênica, a análise do exoma. O exoma é a parte do genoma que codifica proteínas, isto é, o que podemos dizer a parte funcional disso.

O conhecimento desse fato, aliado às novas técnicas de análise genética, denominadas “Sequenciamento de Próxima Geração” (NGS em inglês), permite uma análise mais rápida das possíveis mutações associadas a determinada doença, suprimindo a etapa anterior de localização no genoma. (1-2).

Mais de 5.000 doenças monogenômicas raras são conhecidas e em mais da metade dos casos o gene associado é desconhecido. Além disso, em 85% dos casos, a mutação associada a essas doenças está localizada no exoma, daí a importância desse conceito.

Diagnóstico final

Após o estudo genético do exoma foi detectada uma mutação no gene KIF1A, este gene codifica uma proteína responsável pelo transporte de vesículas sinápticas nos axônios, e essa alteração condiciona um quadro clínico enquadrado na família da Paraplegia Espástica Hereditária (HSP em inglês), uma família de mais de cinquenta entidades.

Especificamente, o quadro clínico associado à mutação KIF1A é caracterizado por paraplegia espástica, neuropatia periférica e sinais cerebelares moderados (3).

A obtenção do diagnóstico no momento não permite estabelecer um tratamento específico para a doença, mas ajuda a unir forças com outras famílias com problemas semelhantes para iniciar um caminho que leve à cura desses processos.

Bibliografia 

1, Majewski J, et al. What can exome sequencing do for you? J Med Genet 2011; 48: 580–589.

2. Gilissen Ch, et al. Disease gene identification strategies for exome sequencing. European Journal of Human Genetics (2012) 20, 490–497

3. Fink JF. Hereditary spastic paraplegia:clinic-pathologic features and emerging molecular mechanisms. Acta Neuropathol (2013) 126:307–328

Autor: Lorenzo Alonso. Foro Osler